Nato a Tivoli, fu papa dal 468 al 483, un periodo tormentato della storia dell'Occidente che vide la caduta dell'Impero Romano d'Occidente, quando il barbaro Odoacre nel 476 depose l'ultimo imperatore Romolo Augustolo. Contemporaneamente la Chiesa d'Oriente era travagliata dalle conseguenze dell'eresia monofisita, la quale sosteneva che in Cristo ci fosse unicamente la natura divina. Si hanno poche informazioni su Simplicio: prese netta posizione contro l'eresia anche nei confronti dell'imperatore d'Oriente Zenone, stabilì turni di presbiteri nelle principali basiliche cimiteriali e non soltanto restaurò e dedicò chiese a Roma ma, rispettoso della vera arte, salvò dalla distruzione i mosaici pagani della Chiesa di S. Andrea.
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